In 1939 sloot Jan Karski zich aan bij het Poolse verzet. Hij werd koerier en reisde van het bezette Polen naar Frankrijk. Tijdens een van zijn reizen werd hij gearresteerd in Slowakije. Jan vreesde dat hij belangrijke informatie zou prijsgeven tijdens een marteling. Om dit te voorkomen, probeerde hij zelfmoord te plegen, maar hij werd gered. De Poolse verzetsbeweging bevrijdde Jan uit het ziekenhuis, waarna hij zijn taken weer oppakte.
Hij ging naar het getto van Warschau en slaagde erin het doorvoerkamp bij Izbica in vermomming binnen te komen. Zo zag hij de misdaden van de nazi's met eigen ogen. In 1942 trok Jan naar Londen, waar hij de microfilms van zijn rapport toonde aan de Poolse regering in ballingschap. In december vaardigde de Poolse regering een officieel diplomatiek bericht uit, het eerste van een geallieerd land waarin werd opgeroepen de Joden te beschermen, en waarin de gruwelen van de Holocaust werden beschreven.
In de oorlogsjaren die volgden sprak Jan met wereldleiders over het lot van de Joden en Polen onder de Duitse bezetting. President Franklin D. Roosevelt ontving hem in het Witte Huis. Helaas werd Jan niet altijd geloofd. Om de wereld te vertellen over de Holocaust en de strijd van de Poolse Ondergrondse Staat, publiceerde hij in 1944 het boek 'Mijn bericht aan de wereld'. Dit werd een bestseller in de Verenigde Staten.
In de jaren 80 werd Jan Karski en zijn werk opnieuw onder de aandacht gebracht. In 1982 kreeg hij de titel 'Rechtvaardige onder de Volkeren'.