Am 28. Oktober 1940 trat Griechenland offiziell in den Zweiten Weltkrieg ein, nachdem es ein Ultimatum abgelehnt hatte, in dem die italienische Regierung den freien Durchmarsch italienischer Truppen durch Griechenland forderte. Der griechisch-italienische Krieg dauerte von Oktober 1940 bis April 1941.
Das Hauptquartier der griechischen Armee befand sich in Ioannina, der der Frontlinie am nächsten gelegenen Stadt. Militärkrankenhäuser und Stützpunkte für die medizinische Versorgung der Kriegsverletzten waren bereits eingerichtet worden. Der erste Luftangriff fand wenige Tage nach Kriegsbeginn statt. Am 2. November 1940 entsandte die italienische Regia Aeronautica (Königlich-Italienische Luftwaffe) zehn Jagdflugzeuge und fünf Bomber, um den Flughafen von Ioannina sowie strategische Ziele im Stadtzentrum zu zerstören. Drei griechische Abfangjäger der Königlich-Griechischen Luftwaffe wurden zur Verteidigung des Gebiets alarmiert. Zwei der griechischen Flugzeuge wurden abgeschossen, ihre Piloten kamen dabei ums Leben.
Das Militärkrankenhaus, das in der Burg Its Kale (dem heutigen Standort des Byzantinischen Museums von Ioannina) untergebracht war, wurde am 5. November 1940 bombardiert. Einer der Patienten kam dabei ums Leben, und das Krankenhaus wurde schwer beschädigt. Auch andere Gebäude wurden durch diesen Bombenangriff zerstört.
Anfang April 1941 griffen deutsche Truppen Griechenland von Bulgarien aus an. Am 20. April 1941, einem Ostersonntag, bombardierte die deutsche Luftwaffe die Stadt Ioannina. Dies war der verheerendste Luftangriff auf die Stadt, da das Hauptziel das 2. Militärkrankenhaus war, das in der Pädagogischen Akademie Zosimaia untergebracht war. Das Krankenhaus war in vollem Betrieb, als am frühen Nachmittag die Bomben fielen. Der Direktor forderte die Krankenschwestern auf, sich in den Schutzräumen zu verstecken, doch sie weigerten sich, die Patientinnen und Patienten allein zu lassen. Wenige Augenblicke später kostete der Bombeneinschlag 57 Menschen das Leben, darunter Ärzten, Krankenschwestern und Patienten. Der Chefarzt starb während einer Operation. Sechs Krankenschwestern konnten anhand ihrer persönlichen Gegenstände identifiziert werden.
Die Bombardierung von Ioannina endete, als Griechenland unter die dreifache Besatzung durch Italien, Deutschland und Bulgarien gestellt wurde.